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　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　要问本世纪最热门的生命科学研究领域是什么？　　　　　　　　　　　　　　　　RNA甲基化修饰必定榜上有名。　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　在不同RNA上的多种修饰中，最被广泛研究的正是mRNA上大名鼎鼎的m6A（N6-甲基腺嘌呤）修饰。　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　尽管早在二十世纪七十年代，m6A的存在就已经被报道，却是年，著名华人学者何川教授团队发表的一篇论文，让m6A再次进入了人们的视野，并快速成为了席卷学术界的新浪潮。　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　对m6A修饰在生理学与病理学中作用的报道，近年来成为了各大顶刊的常客。　　　　　　　　　　　　　　　　今天，我们要介绍的，正是m6A在性别代谢差异中的作用。　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　图片来源：　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　NatureMetabolism　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　近日，来自美国加州大学洛杉矶分校（UCLA）的　　　　　　　　　　　　　　　　　　TamerSallam　　　　　　　　　　　　　　　　教授带领团队，在　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　Nature　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　子刊　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　NatureMetabolism　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　上刊登了题为　　　　　　　　　　　　　　　　　　TranscriptionalregulationofN6-methyladenosineorchestratessex-dimorphic　　　　　　　　　　metabolictraits　　　　　　　　　　　　　　　　的研究[1]，首次报道了m6A修饰如何在转录后层面，调节不同性别中的肝脏代谢表型。　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　研究内容　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　在肝脏中，转录因子调节的mRNA合成变化，对肝脏的代谢功能至关重要。　　　　　　　　　　　　　　　　可让学术界迷惑的是，涉及脂肪生成等基因的表达，在节食状态下依旧保持很高的水平，但它们却不能起到应有的作用。　　　　　　　　　　　　　　　　同时，脂生成mRNA的含量与其对应的蛋白之间的关系，在不同性别中也表现出了明显的差异。　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　因此，作者将研究目光落在了能够导致这种差异的转录后mRNA修饰。　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　图片来源：　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　NatureMetabolism　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　首先，通过高脂饮食与西式饮食，研究团队在小鼠中建立了不同饮食习惯的模型，并分析了两种性别小鼠肝脏中，mRNA,m6A以及脂质组学上的差异。　　　　　　　　　　　　　　　　结果显示，性别的不同，导致的变化远高于饮食本身，证明了「男女有别」在被研究的三个方面中普遍存在。　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　首先，比起其他的脂质，甘油三酯（TAG）受饮食与性别的影响最大。　　　　　　　　　　　　　　　　雌性小鼠的TAG水平，在三种饮食中都显著高于雄性。　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　其次，m6A与基因表达分析结果显示，m6A在不同组别中表现出了比基因表达更好的区分度。　　　　　　　　　　　　　　　　除了肝脏中的脂生成mRNA的m6A修饰丰度极高之外，作者还发现高脂与西式饮食的小鼠肝脏中，诸如DGAT2与FAS等关键脂生成　　　　　　　　mRNA在3非翻译区的m6A修饰水平显著低于对照组小鼠。　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　这些数据表明，脂生成mRNA的m6A修饰，极易受到饮食习惯的影响。　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　图片来源：　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　NatureMetabolism　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　为了探究m6A修饰水平的变化在肝脏中的影响，作者特异性敲除了肝脏中的Mettl14基因（编码m6A甲基化酶），以降低肝脏中的m6A修饰水平。　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　结果显示，在敲除Mettl14后，肝脏中的TAG水平出现了明显的提高。　　　　　　　　　　　　　　　　相应的，负责脂质生成的DGAT2,FAS及SCD1等关键蛋白，都出现了显著的表达量上调。　　　　　　　　　　　　　　　　这些都与之前高脂与西式饮食小鼠中的表型相似。　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　同时，Mettl14敲除小鼠的脂生成mRNA，表现出了比对照组更强的稳定性，恰好解释了这些基因对应的蛋白层面上的上调。　　　　　　　　　　　　　　　　通过shRNA敲低Mettl14，也得到了相同的结果。　　　　　　　　　　　　　　　　这些数据足够说明，m6A修饰能够通过调控脂生蛋白的表达，来抑制TAG生成相关通路的功能。　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　图片来源：　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　NatureMetabolism　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　在小鼠模型中建立了m6A与脂肪代谢的关系后，作者进一步在脂肪肝病人中对这一现象进行了验证。　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　与健康人及轻度脂肪肝患者相比，非酒精性脂肪性肝炎患者的METTL14表达显著更低，进一步证明了m6A在肝脏脂肪代谢中的作用。　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　随后，研究团队通过腺病毒相关载体往小鼠肝脏中敲入了m6A甲基转移酶复合物（m6Awriters），提高了肝脏中m6A修饰的水平。　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　此前在高脂饮食小鼠中上调的脂合成蛋白，在过写入m6A后，出现了显著的下降。　　　　　　　　　　　　　　　　相对应的，小鼠肝脏中的脂质染色也显示，m6A写入组的脂肪积累，明显低于对照组。　　　　　　　　　　　　　　　　特异性甲基化脂肪生成基因SCD1的3非翻译区，也得到了一致的结果。　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　这些结果表明，m6A修饰在人体肝脏脂肪代谢中有着重要的调节作用，而且揭示了这种作用的临床潜能。　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　图片来源：　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　NatureMetabolism　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　有趣的是，当研究团队检验代谢与m6A在不同性别中的关系时，他们发现高脂与西式饮食在雄性中的确能够降低m6A甲基化，但这种关系在雌性小鼠中并不存在，甚至出现了相反的趋势。　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　我们之前提到，雌性小鼠的脂生成mRNA甲基化水平普遍高于雄性小鼠，但这种更高的甲基化水平，并未随着高脂饮食降低，反而出现了升高。　　　　　　　　　　　　　　　　这表明了m6A与代谢的关系，存在明显的性别差异。　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　图片来源：　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　NatureMetabolism　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　为了排除性腺带来的差异，作者使用了XY染色体的带卵巢小鼠，以及携带XX染色体的带睾丸小鼠。　　　　　　　　　　　　　　　　在携带同样性腺的情况下，携带XY染色体的小鼠，总是有更低的Mettl14水平，这表明这种差异是由染色体性别，而非性腺性别决定的。　　　　　　　　　　　　　　　　ATAC–seq发现，Mettl14基因，可能受到两个被性别影响的转录因子-STAT5A与BCL6的调节。　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　更重要的是，这两个转录因子，都会被饮食影响。　　　　　　　　　　　　　　　　西式与高脂饮食能够显著提高Bcl6水平。　　　　　　　　　　　　　　　　在肝脏中特异性敲除Bcl6之后，西式饮食喂养的小鼠中，不再出现Mettl14的性别差异，意味着Bcl6在m6A修饰调节的性别代谢差异中，起到了关键的作用。　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　图片来源：　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　NatureMetabolism　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　最后，作者敲除了Mettl14，并发现由性别导致的肝脏代谢差异，被拉到了同一水平。　　　　　　　　　　　　　　　　这表明，肝脏脂生成代谢受m6A修饰调节，而后者受到了性别的影响。　　　　　　　　　　　　　　　　这种差异也解释了，为什么雌性的空腹TAG水平总是高于雄性。　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　研究意义　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　本研究首次从RNA修饰层面，解释了困扰学术界多年的肝脏代谢中的性别差异。　　　　　　　　　　　　　　　　是雄性与雌性在相同饮食条件下相反的甲基化水平变化，导致了这种神奇的现象。　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　尽管雌性空腹TAG水平更高，但她们在高脂饮食情况下，能更加有效地利用m6A修饰带来的保护作用，并获得更高的健康受益。　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　这也告诉我们，在代谢疾病的应对中，医学界或许应该针对性别采取差异性的方法。　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　延伸阅读　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　「男女有别」，在生物学研究中是不争的事实。　　　　　　　　　　　　　　　　性别的差异，对我们的健康造成的影响也不可忽视。　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　由于女性在历史中受到的不公平待遇，使得她们无法在现代医疗体系中，获得与男性一样的医疗服务。　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　很多药物的研发过程中主要使用雄性动物进行实验，并在临床试验中以男性的数据为主。　　　　　　　　　　　　　　　　例如，不少心脏病药物的用量、功效与副作用，都是基于大量男性受试者的结果得到的。　　　　　　　　　　　　　　　　由于女性受试者的不足，当医生使用同样的方法治疗女性时，往往得不到想要的治疗效果，甚至还可能由于性别差异得到负面的治疗效果。　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　图片来源：　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　Lancet　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　年8月22号，来自美国杜兰大学的　　　　　　　　　　　　　　　　　　FranckMauvais-Jarvis　　　　　　　　　　　　　　　　与合作者在顶级期刊　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　《柳叶刀》　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　上刊登了题为　　　　　　　　　　　　　　　　　　Sexandgender:modifiersofhealth,disease,andmedicine　　　　　　　　　　　　　　　　的综述文章[2]，详细论述了性别差异在健康、疾病与医药领域所带来的深远影响。　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　也许，深入了解生物学上的「男女有别」，是实现最终「男女平等」中过程中，必不可少的一环。　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　参考文献：　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　1.Salisbury,D.A.,etal.,TranscriptionalregulationofN6-methyladenosine　　　　　　　　orchestratessex-dimorphicmetabolictraits.NatureMetabolism,.　　　　　　　　3(7):p.-.　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　2.Mauvais-Jarvis,F.,etal.,Sexandgender:modifiersofhealth,disease,　　　　　　　　andmedicine.Lancet,.():p.-.　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　

　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　征稿　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　

　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　

　　　　　　　　　　　　　　　　　　

　　　　　　　　

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