一、结构分类

类黄酮化合物(Flavonoids)是自然界广泛存在的一大类天然化合物。由于此类化合物大多呈黄色，且分子中多含有酮基，因此被称作黄酮。类黄酮化合物具有多种多样的生物活性，且毒性较低，故一直受到国内外的广泛重视，成为研究和开发利用的热点。

类黄酮化合物为两个苯环（A环与B环）通过三个碳原子相互连接而成的一系列化合物，具有C6-C3-C6的基本骨架，是色原酮(Chromone)或色原烷(Chromane)的2-或3-苯基衍生物，且常有羟基、甲氧基、甲基、异戊烯基等取代基,羟基取代的位置通常在C环的3位，A环的5位、7位及B环的3′、4′位。

天然类黄酮化合物多以苷类形式存在，组成黄酮苷的糖类主要有如下几种:（1）单糖类。有D-葡萄糖、D-半乳糖、D-木糖、L—鼠李糖、L-l—阿拉伯糖及D-葡萄糖醛酸等；（2）双糖类。有芸香糖、槐糖、龙胆二糖、新橙皮糖、刺槐二糖等；（3）三糖类。有龙胆三糖、槐三糖等。。根据糖的数目，黄酮苷可以分为单糖苷、双糖连接和三糖苷等。糖的连位置有3，5，6，7，8，2′，3′，4′位等。由于糖的种类类、数量、联接位置及联接方式不同，可以组成各种各样的黄酮苷类。除糖苷外，黄酮苷包括氧苷和黄酮碳苷。

根据类黄酮化合物A环和B环中间三碳链的氧化程度、B环连接位置及三碳链是否成环等特点点，天然类黄酮化合物主要有以下几类：

（一）黄酮类化合物

黄酮类化合物结构特点是基本母核的C环有羰基，它是色原酮的2-或3-苯基衍生物，根据B环在C环上的连接位置及C环上是否有含氧取代基，可分为以下几类：

1、黄酮和黄酮醇类

2、二氢黄酮和二氢黄酮类

3、异黄酮和二氢异黄酮类

4、查耳酮和二氢查耳酮类

（二）黄烷类化合物

与黄酮类化合物相比，黄烷类化合物结构特点是基本母核的C环无羰基，它是色原烷的2-或3-苯基衍生物，根据B环在C环上的连接位置及C环上是否有含氧取代基，可分为以下几类：

1、黄烷醇类

2、异黄烷类

3、花色素类

（三）其他类黄酮化合物

1、橙酮类

2、双黄酮类

3、口山酮类

4、高异黄酮类

5、呋喃色原酮类

6、苯色原酮

7、苯乙基色原酮类

二、药理与作用机制

类黄酮化合物不仅具有广泛的生物活性和重要的药用价值，而且可用做食品、化妆品的天然添加剂，如甜味剂、抗氧化剂、食用色素等。

(一)肝保护作用

肝脏是人体最主要的代谢器官，在营养物质的代谢、药物和毒物生物转化以及免疫防御等多方面具有重要作用。多种因素如化学性毒素、药物、病原微生物、酒精等均可诱导肝损伤，引起脂肪肝、肝纤维化、肝硬化乃至肝癌等多种肝病。现代药理学研究表明，类黄酮化合物作在化学性肝损伤、免疫性肝损伤、药物性肝损伤和酒精性肝损伤等方面疗效显著。如从水飞蓟种子中得到的水飞蓟素（silymarin）、异水飞蓟素(silydianin)及次水飞蓟素(silychristin)等黄酮类成分，经动物实验及临床实践均证明有很强的保肝作用，在临床上用于治疗急性肝炎、慢性肝炎、肝硬化及多种中毒性肝损伤等疾病，均取得了较好的效果。另外，(+）-儿茶素近年来在欧洲也用作抗肝脏毒药物，对脂肪肝及因半乳糖胺或CCl4等引起的中毒性肝损伤均有一定效果。类黄酮作为一种具有保肝作用的传统天然活性物质，其作用机理主要有以下几个方面：

1、抑制氧化应激

在人体生命活动的代谢过程中，处于正常生理情况下，机体内氧化和抗氧化之间维持着动态平衡。当机体在遭受各种有害刺激或处于病变时，则有可能导致氧化应激（OxidativeStress，OS），体内产生大量自由基，如超氧阴离子（.O?-）、羟自由基（.OH）、过氧化氢（H?O?）等活性氧(reactiveoxygenspecies，ROS）和一氧化氮（.NO）、二氧化氮（.NO?）和过氧化亚硝酸盐（.ONOO-）等活性氮（reactivenitrogenspecies，RNS），超出了细胞对氧化物清除的抗氧化能力，导致氧化系统和抗氧化系统失衡。氧化系统和抗氧化系统一旦平衡被打破，导致体内自由基过多，就会攻击生物膜中的多不饱和脂肪酸，引发脂质过氧化作用。丙二醛（Malondialdehyde，MDA）作为生物体内自由基作用于脂质发生过氧化反应的氧化终产物，会引起蛋白质、核酸等生命大分子的交联聚合或断裂，且具有细胞毒性，从而导致细胞和组织器官损伤，诱发肝损伤和肝病。超氧物岐化酶（SuperoxideDismutase,SOD）、过氧化氢酶（Catalase，CAT）、谷胱甘肽过氧化物酶（Glutathioneperoxidase，GSH-Px）是体内重要的内源性的抗氧化应激酶，可转化自由基为过氧化氢，减少脂质过氧化反应的发生，从而可保护肝细胞膜，减轻肝细胞肿胀、坏死等。同时，氧化应激过量生成的NO可以与超氧阴离子直接或间接作用产生过氧化亚硝酸盐，过氧化亚硝酸盐具有强氧化性，也可引发肝损伤。因此，研究者主要通过联合检测SOD、MDA、CAT、GSH-Px、NO等指标用于判定肝脏受损程度。

芦丁、槲皮素、异槲皮苷、银杏黄酮、甘草黄酮、沙棘柬总黄酮及大豆异黄酮等类黄酮化合物具有较强的抗氧化能力，可有效清除超氧阴离子和羟自由基及抗脂质过氧化物的活性。金丝桃苷可抑制心脑缺血及红细胞自氧化过程中的MDA产生，显著提高大鼠血浆、脑组织中SOD和GSH-Px等抗氧化酶的活性。陈艳芬等（）研究发现，山渣叶总黄酮可明显改善异丙肾上腺素（ISO）诱导的心肌缺血大鼠心肌病理损伤，降低大鼠血清中乳酸脱氢酶（LDH）、肌酸激酶（CK）水平和心肌组织MDA的含量，提高心肌组织SOD、GSH-Px和NO活性。林国荣等（）研究表明，柿叶中黄酮类化合物能够有效延缓油脂过氧化反应，其抗氧化效果明显优于Vc的。ZHENG等（）研究发现，白花蛇舌草粗黄酮对CCl4诱导急性肝损伤有显著保护作用，可显著升高肝脏组织SOD、CAT和GSH活性，降低肝组织MDA水平，机制可能是通过增加肝组织抗氧化能力而实现的。ZHAO等（）研究表明，丁香叶黄酮能显著降低血清转氨酶和肝组织中MDA、NO，显著升高SOD、GSH、GSH-Px，表明丁香叶黄酮对小鼠药物性肝损伤有较好的保护作用。大多数黄酮类化合物都有较强的抗自由基作用，主要是通过抑制自由基的产生、抑制产自由基酶的活性以及络合金属离子来达到抗氧化的效果。研究表明，以槲皮素、异鼠李素为主的沙棘黄酮和银杏黄酮对沙棘油的抗氧化效果与合成抗氧化剂BHT(4-甲基-2，6-二叔丁基苯酚)相当；含60％～80％儿茶素类衍生物的茶多酚，其抗氧化能力要优于BHT，是BHT的2.4倍。茶多酚可以有效地抑制油脂的过氧化物形成和多烯脂肪酸的分解，使油脂的保质期得以延长。类黄酮化合物作为天然抗氧化剂替代BHT具有高效、低毒的特点，因而日益受到重视。

2、调节信号通路

（1）TGF-β1/SMAD信号通路。转化生长因子β（Transforminggrowthfactorβ，TGF-β）是一簇具有多种功能的蛋白多肽，参与许多细胞过程，包括胚胎发生、细胞生长、细胞分化、细胞凋亡、细胞动态平衡等。TGF-β家族至少有TGF-β1、TGF-β2、TGF-β3、TGF-β4、TGF-β5有5种异构体，其中TGF-β1与肝纤维化相关，是目前所公认的、最重要的致肝纤维化的细胞因子，阻断或调解该信号的传导可作为防治肝纤维化的重要策略。SMAD是细胞内蛋白，将TGF-β信号从细胞表面受体传导至细胞核，激活下游基因转录。SMAD家族按功能分为三类：①受体活化型SMAD（R-SMADs）。能被I型受体磷酸化激活并与受体形成短暂复合物，它又分为两类，即由激活素TGF-β激活的AR-Smads，包括smad2、Smad3；由骨形态发生蛋白（Bonemorphogeneticproteins，BMPs）等激活的BR-Smads，包括Smadl、Smad5、Smad8和Smad9；②共同通路型SMAD(Co-SMAD)。包括Smad4，是TGF-β家族各类信号传导过程中共同需要的介质；③抑制性SMAD（I-SMADs）。包括SMAD6和SMAD7，可与激活的I型受体结合，抑制或调节TGF-β家族的信号转导。SMAD6和SMAD7作为抑制性SMAD，它们在调节TGF-β信号中发挥关键作用。

荔枝核总黄酮通过降低肝脏TGF-β1、Smad3，升高Smad7的表达，得出其作用机制可能与抑制TGF-β1、Smad3mRNA的表达，上调Smad7mRNA的表达有密切关系（YU等，）。Li等（）发现山楂叶总黄酮对非酒精性脂肪性肝病（Non-alcoholicfattyliverdisease，NAFLD）诱导的肝损伤大鼠有保护作用，其机制是通过脂联素/AMPK途径来改善肝脏脂肪变性。

（2）Bcl-2/Bax信号通路。B淋巴细胞瘤/白血病-2基因（B-celllymphoma-2，bcl-2）是细胞凋亡抑制基因，Bcl-2的过度表达可通过抑制细胞色素c（Cytochromec,Cytc）释放、钙离子跨膜流动来减少氧自由基产生和脂质过氧化物的形成。目前已经发现的Bcl-2蛋白家族按功能可分为两类，一类是像Bcl-2一样具有抑制凋亡作用，如哺乳动物的Bcl-XL、Bcl-W、Mcl-1、A1等，而另一类具有促进凋亡作用，如Bax、Bcl-Xs、Bad、Bak、Bik/Nbk等。Bcl-2可与Bcl-2家族的Bax、Bcl-X1、Bcl-Xs、Bcl-2、Bad和Mc1-1形成同源的蛋白二聚体，而特定的蛋白二聚体则可作为在细胞死亡信号通路上的分子开关。例如，Bcl-2可与促凋亡Bax形成二聚体，如果Bax相对量高于Bcl-2，则Bax同二聚体的数量增多，从而促进细胞死亡；而如果Bcl-2相对量高于Bax，则促进形成Bcl-2/Bax异二聚体，并使Bcl-2同二聚体的量增多，从而抑制细胞死亡。

ZHONG等（）研究表明，山楂叶总黄酮可升高Bcl-2蛋白表达，明显降低Bax蛋白表达，从而抑制酒精诱导的肝细胞凋亡，对肝起到保护作用。啤酒花总黄酮可以抑制Bax蛋白的表达，提高Bcl-2蛋白的表达，对急性肝损伤具有一定的保护作用（JING等，）。

（3）脂联素信号通路。脂联素(Adiponectin，ADPN)不仅由脂肪细胞分泌，骨骼肌、内皮细胞、心肌细胞也可分泌，是一种内源性生物活性多肽或蛋白质。由于与胶原VIII和X、补体C1q结构相似，故又称为Arcp30、AdipoQ、apM1、GBP28。胰岛素是由胰脏β细胞分泌出来的激素，主要功能是促进血液中的葡萄糖进入肌肉或脂肪组织，提供人体所需的能量。当胰岛素发生抗阻，即细胞不能有效利用胰岛素甚至对胰岛素的反应不再敏锐，则血液中的葡萄糖便无法转化为人体所需的能量，导致血糖升高，糖尿病由此发生。研究表明，游离脂肪酸和某些脂肪所释放的分子是引发胰岛素抗阻现象的罪魁祸首。脂联素是一种胰岛素增敏化激素(AnInsulin-sensitizingHormone)，与其受体结合后，通过激活腺苷酸活化蛋白激酶(AMP-activatedproteinkinase，AMPK)、p38丝裂原活化蛋白激酶（Mitogen-activatedproteinkinase，MAPK）和过氧物酶体增殖物激活受体(Peroxidaseproliferation-activatedreceptor，PPAR)等信号分子，增加促进细胞的脂肪酸氧化和糖吸收，发挥抗肝损伤等。

类黄酮化合物可通过AMPK途径，调节脂肪酸的利用，增加脂联素和过氧化物酶体增殖剂激活受体γ(PPARγ)在肝、肌肉、肾及棕色脂肪组织中的活性，上调脂肪酸分解代谢酶类的合成，如肉毒碱棕榈酰转移酶、乙酰辅酶A氧化酶等（Kou等，）。ZHOU等（）等研究结果表明，银杏总黄酮通过AdipoR2、PPARα、AMPK蛋白表达水平，增强脂联素信号通路的活性，促进线粒体内脂肪酸的氧化，从而减少肝细胞异常凋亡，减轻非大鼠酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的肝损伤。欧芹根总黄酮同样能促进脂联素水平的提高，对非酒精性脂肪肝有较好的治疗效果（陈妍等，）。

（4）AMPK/SIRT1信号通路。沉默信息调节因子1(Silenceinformationregulator1，SIRT1)和AMPK的激活能够改善肝细胞脂肪变性。沉默信息调节因子1(SIRT1)是一种烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(Nicotinamideadeninedinucleotide,NAD+)依赖性蛋白质脱乙酰基酶。近年来研究表明，SIRT1在调控糖脂代谢方面发挥关键作用。激活肝内的SIRT1可激活能够抑制脂质合成，防止由高脂饮食引起的肝脏脂代谢损伤。腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）是丝/苏氨酸蛋白激酶，参与多种物质代谢的调节，在肝脏脂质代谢的调节中发挥重要作用。SIRT1上游靶点AMPK的激活能够抑制脂肪酸的合成和脂质积累，其磷酸化后通过下调固醇调节元件结合蛋白1c(Sterolregulatoryelementbindingprotein-1，SREBP-1c)，抑制乙酰辅酶A羧化酶(Acetyl-CoAcarboxylase，ACC)和脂肪酸合成酶(Fattyacidsynthetase，FAS)的表达，减缓肝脏脂肪变性，从而改善非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）。李成凤等（）研究表明，二氢杨梅素通过调节AMPK/SIRT1信号通路，抑制脂质合成相关基因SREBP-1c、FAS、ACC的表达，改善HepG2肝细胞脂肪蓄积。

（5）NF-κB信号通路。核因子κB（Nuclearfactor-kappaB，NF-κB)蛋白存在于所有的动物细胞中，可以选择性的结合在B细胞κ-轻链增强子上调控许多基因的表达，参与细胞对外界刺激的响应，如细胞因子、辐射、重金属、病毒等。在细胞的炎症反应、免疫应答等过程中NF-κB起到关键性作用。NF-κB的错误调节会引发自身免疫病、慢性炎症以及很多癌症。NF-κB二聚体的抑制蛋白家族（IκB）包含传统的IκB蛋白（IκBα，IκBβ，IκBε）、NF-κB前体蛋白（p，p）及核IκB(IκBζ,Bcl-3,andIκBNS)。IκB通过其C末端特定的锚蛋白重复序列（ankyrinrepeat–containingdomain，ARD）与NF-κB结合，并覆盖核定位区域（Nuclear-localizationsequence,NLS）阻止NF-κB向细胞核内转移。

通常情况下，在细胞质中的NF-κB处于失活状态，与抑制蛋白IkB结合成三聚体复合物。当出现肿瘤坏死因子（TumorNecrosisFactor，TNF-α）信号、炎症因子以及脂多糖(Lipopolysaccharides，LPS)、紫外线等外界刺激时，NF-κB被激活，迅速从细胞质进入细胞核内，与核内DNA上的特异序列相结合，从而启动或增强相关基因的转录。一般情况下，NF-κB的激活不仅具有明显促进细胞生长，能持续激活下游基因包括CyclinD1和c-Myc，而且还能诱导血管内皮生长因子（Vascularendothelialgrowthfactor，VEGF）及环氧化酶2（Cyclooxygenase，COX）等基因的表达，从而促进血管形成和肿瘤生长和转移。许多抗肿瘤药物开发以NF-κB为靶点。

张海莉等（）发现木犀草素通过调控Nrf2/NF-κB/P53通路减轻氯化汞诱导的肝损伤。Akhlaghi等（）研究表明，黄酮类化合物可通过抑制NF-κB发挥作用，从而减弱炎性细胞因子的释放，对非酒精性脂肪肝起到了保护作用。黄芩苷可通过抑制NF-κB信号传导通路，从而抑制卵圆细胞的增殖，并诱导增殖的卵圆细胞向成熟的肝细胞及胆管细胞分化，对肝脏保护及促进肝再生发挥作用（ZHANG等，）。

（6）库普弗细胞活化信号通路。库普弗细胞（Kupffercells，KC）又称枯否细胞，为肝巨噬细胞，是处理和传递抗原、调节机体免疫应答、清除细菌及其毒素从而拮抗感染的重要防御细胞，同时也通过释放各种炎症介质，在内毒素性肝损伤的发生中发挥主导作用。研究表明，酒精会影响肝细胞内的氧化代谢和脂质代谢，乙醇代谢物乙醛及脂多糖（LPS）诱导库普弗细胞释放ROS、产生炎症因子，引起肝损伤。崔团等（）研究表明，葛根总黄酮通过抑制内毒素受体TLR4、TLR2，进而抑制库普弗细胞活化，降低大鼠酒精性肝损伤。同样，槲皮黄酮可以缓解酒精性肝损伤大鼠肝脏的炎症和坏死，其作用机制与降低内毒素水平、抑制库普弗细胞活化和下调促炎细胞因子表达有关（FENG等，）。

（7）JAK/STAT信号通路。JAK（JanusKinase）为两面神激酶，是一种非受体型酪氨酸蛋白激酶（PTK）。STAT3（Signaltransducersandactivatorsoftranscription3）为信号传导及转录激活因子。JAK-STAT3信号通路中STAT3与细胞增殖、周期、转移、血管生成等密切相关，它的激活需要上游JAK激酶的活化。因此，抑制JAK活化可阻断或干扰STAT3信号通路转导，从而抑制肿瘤的生长。JAK/STAT信号通路的过度活化在肝细胞性肝癌的发生和发展过程中起重要作用，可作为评价肝细胞性肝癌恶性程度及预后的重要生物学指标。HUO等（）研究表明，黄芩苷可以下调STAT3mRNA的表达，抑制JAK-STAT信号通路。

3、减轻线粒体损伤

研究表明，线粒体是细胞存亡的控制中心，在细胞调亡和坏死过程中都起着重要作用，其功能障碍是肝细胞损伤的一个重要机制。如CCl4进入机体后产生大量超氧三氯甲基自由基(CCl3O2.)和氯自由基(Cl.)等自由基，损伤线粒体，导致线粒体水肿、脱颗粒、ATP合成减少。同时还伴有ATP依赖性酶(如Na+-K+-ATPase，Ca2+-ATPase，5′-核苷酸酶等)的活性降低，加重线粒体的损伤。YIN等（）研究发现，大豆异黄酮可明显升高肝线粒体Na+-K+-ATP酶和Ca2+-Mg2+-ATP酶活性，上调肝组织血红素加氧酶-1蛋白表达，并减少肝细胞DNA损伤程度。

4、改善脂质代谢

由于肝脏是机体中胆固醇的平衡和代谢中主要器官，故肝脏容易因受摄入过量胆固醇产生并发症。Cao等（）研究发现，香叶总黄酮可降低HepG2细胞中脂质的形成，具有抗血脂活性，减轻肝细胞脂肪变性，有助于减轻高脂饮食引起的脂肪肝。LI等（）研究结果表明，紫叶李果实总黄酮也可能通过调节脂质代谢等方面发挥其改善酒精性肝损伤的作用。

(二)抗肿瘤作用

梨属植物根皮和苹果种仁中含有的根皮素，体外能够抑制Molt-4人白血病细胞的生长，体内可以抑制Fisher膀胱癌细胞的生长。茶多酚可引起人鼻咽癌细胞株CNE2细胞DNA损伤并诱导细胞程序性死亡。槲皮素能通过抑制促进肿瘤细胞生长的蛋白质活性而抑制肿瘤的生长。向明钧等（）研究结果表明茶树花中的黄酮类物质能较强地抑制癌细胞。杜仲总黄酮具有很强的抗肿瘤作用（袁代秀等，）。白花蛇舌草总黄酮对BGC-胃癌细胞的生长增殖有明显抑制作用（王秋兰等，）。宋佳玉等（）研究表明，龙眼壳粗黄酮提取物可抑制肿瘤细胞生长，且对CTX化疗药物具有增效减毒作用。类黄酮化合物抑制或杀死肿瘤细胞生长、预防和治疗癌症作用表现在以下几个方面。

1、诱导肿瘤细胞发生自噬相关死亡

细胞自噬（Autophagy）是真核生物进化过程中，从粗面内质网的无核糖体附着区脱落的双层膜将胞质和细胞内一些损坏的蛋白或细胞器等成分进行包裹，形成小泡自噬体（Autophagosome），接着自噬体的外膜与溶酶体（Lycsosome）膜或者液泡膜融合形成自噬溶酶体(Autolycsosome)，然后释放包裹的蛋白或细胞器到溶酶体或者液泡中，并最终在一系列水解酶的作用下将其降解，以实现细胞本身的代谢需要和某些细胞器的更新，达到循环利用。细胞自噬基因突变会导致疾病，在严重的疾病包括癌症以及神经系统疾病中都包含了细胞自噬过程。细胞自噬主要功能：（1）通过防御环境变化和应激代谢反应来调控维持细胞内部的稳态；(2)细胞自噬具有自我“清理”功能，可以处理细胞内的废物，降解错误折叠的蛋白质多聚体，减少DNA的损伤和染色体的不稳定性，防止异常蛋白质累积，还能降解功能失常的线粒体、高尔基体等细胞器，对蛋白质和细胞器进行质量控制；（3）通过降解底物快速地为细胞生存提供原材料或ATP来更新细胞部件。因此，在细胞面对饥饿和其它种类的应激时，它发挥着不可或缺的作用；(4)细胞自噬还可以清除入侵的细胞内细菌活病毒，保护细胞免受损伤，对于抗癌症、衰老、神经退行性病变、感染等都有着重要的意义；(5)细胞自噬是程序性细胞死亡的一种，在某些情况下，若细胞无法继续维持自身的生存，细胞自噬会诱导细胞主动性死亡；（6）细胞自噬在肿瘤化疗、放疗治疗后身体生理恢复中将发挥重要作用。当化疗、放疗后，肿瘤细胞会产生大量的破损细胞器、损坏的蛋白质等有害成分，而此时提高自噬活性可及时清除这些有害物质，并提供应急的底物和能量为修复受损DNA赢得时间和条件。

与细胞凋亡（在肿瘤细胞中一般都存在缺限）不同，自噬是被优先保留的。无论是肿瘤细胞还是正常细胞，保持一种基础、低水平的自噬活性是至关重要的。因为细胞中随时产生的“垃圾”（破损或衰老的细胞器、长寿命蛋白质、错误合成或折叠错误的蛋白质等等）都需要及时清除，而这主要靠自噬来完成，因此自噬具有维持细胞自稳的功能。如果将自噬相关基因突变失活，如神经元会发生大量聚集蛋白，并出现神经元退化。同时，自噬的产物，如氨基酸、脂肪酸等小分子物质又可为细胞提供一定的能量和合成底物，可以说，自噬就是一个“备用仓库”。

无论自噬由哪种因素引发，其生物学特征保持高度的一致性，如自噬过程必由ULK1复合体（Unc-51-likeautophagyactivatingkinase1