摘要：2型糖尿病（type2diabetesmellitus，T2DM）是以胰岛素抵抗和胰岛细胞功能衰竭为特征的慢性代谢性疾病。在T2DM的病情进展中，胰岛β细胞功能衰竭程度持续加重，且现有临床治疗药物均无法阻止T2DM患者胰岛β细胞功能衰退。如能针对β细胞功能受损进行干预，则有望改变T2DM的进程甚至治愈T2DM。对天然药物中通过作用于胰岛β细胞来发挥T2DM治疗作用的小分子化合物研究进展进行综述，并阐释其具体的作用机制，以期为相关药物研发提供参考。

2型糖尿病（T2DM）是以胰岛素抵抗和胰岛细胞功能衰竭为特征的慢性代谢性疾病。T2DM发病率呈快速增长之势，目前全球患病人数达2.23亿，预计年将增至3.33亿，增长率高达72%，其中亚洲的增长率达91%。目前T2DM治疗药物主要以口服降糖药和胰岛素为主，但常伴有严重的不良反应，如低血糖、消化道反应等。此外，长期高血糖会对全身脏器造成损害，导致多种并发症发生，包括糖尿病视网膜病变、糖尿病肾病、糖尿病周围神经病变、心血管和脑血管并发症和下肢动脉病变等[1]。

胰岛细胞功能衰竭和胰岛素抵抗是T2DM发病的2个中心环节。其中，胰岛素抵抗程度在T2DM病程中较为稳定，而胰岛β细胞功能衰竭程度随着病程进展持续加重[2]。根据英国前瞻性糖尿病研究（UKPDS）显示，患者被诊断为T2DM时，β细胞功能只剩下正常人的50%，其后胰岛β细胞功能每年以4%～5%的速度下降。并且，无论应用胰岛素、磺脲类药物或二甲双胍，均无法阻止T2DM患者随病程延长而逐渐恶化的血糖控制和胰岛β细胞功能衰退[3]。这说明控制血糖对T2DM的治疗有意义，然而仅着眼于纠正高血糖的治疗方式并不能改善T2DM的原发病理生理改变即β细胞功能缺陷；但是，如能针对β细胞功能受损进行干预，则有望改变T2DM的进程甚至治愈T2DM。

因此，将胰岛β细胞为研究对象，提升其受损的功能或者增加其活细胞数量，将是在T2DM治疗领域有光明前景的治疗策略。本文总结了天然药物中通过作用于胰岛β细胞来发挥T2DM治疗作用的小分子化合物，它们通常通过3个方面发挥作用：（1）修复受损的胰岛β细胞功能；（2）抑制胰岛β细胞的凋亡；（3）促进胰岛β细胞的增殖及再生。

1改善胰岛β细胞分泌功能

葡萄糖进入细胞内可产生ATP，导致胞内ATP/ADP升高，进而关闭ATP敏感的钾通道，细胞去极化，继而激活瞬时受体电位通道，诱发电压门控性钙通道开放，通过易化扩散，Ca2+进入细胞，激活钙库上的尼丁受体，释放其中的Ca2+，进一步增加胞内Ca2+浓度，胞质中Ca2+浓度的急剧升高激活存储胰岛素分泌通路信号，促进囊泡中胰岛素的分泌[4-5]。胰岛素分泌受多种因素调节，如血糖水平、氨基酸、乙酰胆碱、磺酰脲类等。另外，胰岛素分泌也受多种激素调节，如肠促胰酶肽、肠促胰岛素、甲状腺素、去甲肾上腺素和儿茶酚胺等[6]。

目前认为高糖及高脂是导致胰岛β细胞分泌功能障碍的主要因素。持续高糖会增加活性氧（ROS）的产生，ROS可通过下调转录因子胰岛素促进因子-1（PDX-1）和肌腱膜纤维肉瘤癌基因同系物A（MafA）的表达或者抑制它们与胰岛素启动子的结合，减少胰岛素的合成和分泌[7-8]。高浓度游离脂肪酸（FFA）如棕榈酸可以抑制胰岛素基因的表达，且其毒性作用在血糖持续处于高水平时更加明显[9-10]。胰岛细胞去分化是T2DM胰岛细胞功能障碍的另一项机制，T2DM过程中胰岛细胞功能进行性恶化过程中，伴随着细胞分化表型维持的特异性标志分子的不断下降，如胰岛素、PDX-1和MafA等。

1.1京尼平苷（geniposide）

京尼平苷是一种环烯醚萜葡萄糖苷，主要存在栀子、杜仲和管花肉苁蓉等植物中。京尼平苷增强胰岛β细胞葡萄糖刺激胰岛素分泌（GSIS）作用存在多种机制。Hao等[11]研究发现腺苷酸活化的蛋白激酶（AMPK）在京尼平苷促进大鼠胰岛素INS-1细胞的GSIS中起重要作用。Zhang等[12]发现京尼平苷可激活胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体/环磷酸腺苷（cAMP）信号通路以及Ca2+离子通路来加强胰岛β细胞的胰岛素分泌。Guo等[13]的研究也证实这一发现。Liu等[14]发现京尼平苷可增强丙酮酸羧化酶的表达，调节糖代谢，恢复高糖导致的INS-1细胞GSIS功能受损。

1.2京尼平（genipin）

京尼平是京尼平苷经过β-葡萄糖苷酶水解后的产物。解偶联蛋白2（UCP2）介导质子泄漏进而负性调节β细胞的分泌。而京尼平能够抑制UCP-2介导的质子泄漏进而增强胰岛β细胞线粒体的通透性，提高ATP水平，关闭KATP通路，来促进β细胞的胰岛素分泌[15]。

1.3木犀草素（luteolin）

木犀草素是天然四羟基黄酮化合物，广泛存在于蔬菜和水果中，如芹菜、西兰花等。尿酸通过核因子-κB（NF-κB）/诱导型一氧化氮合酶（iNOS）/一氧化氮（NO）信号通路抑制胰岛Min6细胞及原代小鼠胰岛细胞的GSIS。木犀草素能够抑制iNOS的表达来抑制NO形成及增强MafA表达，从而增强尿酸损伤的Min6细胞及原代小鼠胰岛细胞的GSIS[16]。

1.4黄芩素（baicalein）

黄芩素是黄芩中含量最高的黄酮类化合物，又名5,6,7-三羟基黄酮。棕榈酸可通过诱导血红素氧合酶-1（HO-1）的表达增加胰岛细胞的内质网应激及炎性反应，从而导致胰岛细胞的胰岛素分泌障碍。黄芩素可通过抑制细胞外信号调节激酶（ERK）/HO-1通路缓解棕榈酸造成的胰岛β细胞内质网应激和炎症状态，增加胰岛素的分泌[17]。

1.5[6]-姜辣素（[6]-gingerol）

[6]-姜辣素是一种单萜，其是干姜中的主要辛辣成分。[6]-姜辣素可抑制二肽基肽酶4（DPP4）的活性，从而增加血浆中胰高血糖素GLP-1的浓度，进而通过激活GLP-1介导的胰岛素分泌途径[cAMP/激酶A（PKA）/环磷腺苷效应元件结合蛋白（CREB）]以及调节胰岛素颗粒胞外分泌来增强胰岛细胞的GSIS[18]。

1.6橄榄苦苷（oleuropein）

橄榄苦苷是广泛存在于木樨科植物中的裂环环烯醚萜苷类化合物。橄榄苦苷能促进INS-1细胞的GSIS，并且此作用是依赖ERK/丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号通路。构效关系研究发现其刺激GSIS的作用需要完整的结构参与[19]。

1.7迷迭香酸（rosmarinicacid）

迷迭香酸是在自然界广泛分布的多酚羟基化合物，是紫苏、丹参等中草药的有效活性成分。迷迭香酸能够有效逆转高脂饮食（HFD）合并链脲佐菌素（streptozotocin，STZ）诱导的T2DM大鼠的胰岛功能障碍。其通过激活核因子E2相关因子2（Nrf2），抑制NF-κB、c-Jun氨基端激酶（JNK）及MAPK通路来缓解高糖导致的氧化应激损伤，进而逆转β细胞的功能失常[20]。

1.8萝卜硫素（sulforaphane）

萝卜硫素是一种天然的异硫氰酸酯，其被证实是Nrf2的诱导剂。萝卜硫素能提高线粒体呼吸的耦合效率，提高ATP转换及剩余产能，修复线粒体复合物I、II及IV损伤的电子流，进而缓解胆固醇导致的线粒体生物合成受损。此外，萝卜硫素可抑制NF-κB来抑制炎症因子的表达，来增强胰岛β细胞的GSIS[21]。

1.9红景天苷（salidroside）

红景天苷是红景天中独有的活性成分，主要存在于其根及茎中。红景天苷可激活AMPK-蛋白激酶B（Akt）信号通路抑制T2DM氧化应激导致的叉头框转录因子O亚族1（FoxO1）激活，进而恢复PDX1的细胞核定位，从而逆转胰岛β细胞的胰岛素分泌功能障碍[22]。

1.10α-倒捻子素（α-mangostin）

α-倒捻子素是从藤黄科植物山竹果壳中分离获得的呫吨酮类化合物。α-倒捻子素可增强高糖损伤的INS-1细胞的胰岛素信号通路胰岛素受体（IR）/磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）/Akt及ERK的磷酸化以及PDX-1的表达，从而增强INS-1细胞内Ca2+强度，恢复高糖导致的INS-1细胞的GSIS[23]。

1.11没食子酸（gallicacid）

没食子酸是天然的多酚类化合物，主要存在于五倍子、茶、没食子等植物中。没食子酸可提高PDX-1和胰岛素的表达，从而剂量依赖性增强高糖、棕榈酸以及二者联合诱导的大鼠胰岛β细胞RINm5F损伤模型中β细胞的GSIS[24]。通过在体实验，Latha等[25]发现没食子酸可增强T2DM小鼠的胰岛素分泌来降低血糖。

1.12百里香醌（thymoquinone）

百里香醌是黑种草籽油的主要活性成分。经过百里香醌治疗后，STZ合并烟酰胺（NA）诱导的T2DM大鼠的残余胰岛细胞制造及分泌胰岛素的能力加强，进而发挥降低血糖的作用[26]。

此外，肉桂酸（cinnamicacid）、肉桂醛（cinnamaldehyde）以及山柰酚（kaempferol）也可增强β细胞的胰岛素分泌[27-29]。

2减少胰岛β细胞凋亡

现有研究表明多种因素会导致胰岛β细胞的凋亡，包括高糖、高脂及胰淀素等。高糖可改变B细胞淋巴瘤（Bcl）蛋白家族间的平衡来调节β细胞凋亡水平，还可通过产生白细胞介素-1β（IL-1β）、活化NF-κB诱导β细胞凋亡。此外，高糖条件下β细胞内O-乙酰氨基葡萄糖（O-GlcNAc）修饰水平明显增高，修饰核转录因子sp1和p53，激活参与细胞凋亡的基因，引起细胞凋亡[30-32]。FFA可通过多个方面导致β细胞的凋亡。高浓度FFA使神经酰胺浓度增加，活化NF-κB，上调iNOS，使NO增加，引起细胞凋亡；FFA可通过活化半胱天冬酶（Caspase）介导细胞凋亡，具体途径仍不清楚；FFA下调Bcl-2表达，诱导β细胞凋亡；FFA作为配体与过氧化物酶体增殖剂激活受体（PPARs）结合，激活PPARs，抑制NF-κB活性，使Caspase蛋白表达增高，引起细胞凋亡[33-35]。胰淀素（IAPP）可通过疏水区与细胞膜相互作用，引起非选择性离子通道开放，破坏膜的稳定性，导致β细胞凋亡；IAPP还可通过增强β细胞还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）的氧化活性，使ROS生成增多，并通过低密度脂蛋白受体（LDLR）来增强细胞对脂蛋白的摄取，使细胞内脂质沉积，产生细胞毒效应[36-37]。

2.1京尼平苷

京尼平苷剂量依赖地缓解人胰淀素（hIAPP）导致的INS-1细胞凋亡，其通过诱导hIAPP的降解蛋白-胰岛降解酶（IDE）来发挥作用，但是对hIAPP的聚集没有作用[38]。Liu等[39]发现京尼平苷可通过激活AMPK抑制高糖导致的INS-1细胞凋亡，其通过调节凋亡相关蛋白（Bcl-2和Bax）的表达比例，以及抑制Caspase-3的裂分发挥作用。Guo等[40]的研究得出了相似的结论。京尼平苷还可抑制棕榈酸导致的INS-1细胞凋亡，其通过增强Akt和Foxo1的磷酸化以及增加PDX-1的表达，来修复棕榈酸导致的高血糖样肽-1受体（GLP-1R）信号通路受损[41]。

2.2芹菜素（apigenin）

芹菜素是一种黄酮类化合物，广泛存在于一些蔬菜、水果中，尤以芹菜中含量为高。芹菜素能够缓解2-脱氧-D-核糖导致的胰岛β细胞凋亡，其通过抑制NF-κB及核转录因子激活蛋白-1（AP-1）表达来缓解2-脱氧-D-核糖造成的β细胞氧化应激[42]。此外，在STZ导致的β细胞损伤模型中，芹菜素能增强抗氧化酶活性，进而加强对自由基的清除，发挥保护β细胞的作用[43]。

2.3桑黄素（morin）

桑黄素是广泛存在于自然界中的黄体酮类化合物。Vanitha等[44]证实桑黄素能通过激活Nrf2-抗氧化反应原件（ARE）通路来缓解H2O2及STZ导致的β细胞损伤，但是对甲磺酸甲酯（MMS）造成的烷基化损伤没有保护作用。桑黄素可磷酸化AMPK来促进FOXO3表达，从而增加过氧化氢酶的表达，缓解STZ导致的RINm5F细胞凋亡[45]。

2.4化合物K（







































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