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吡啶是最重要的杂环之一，其不仅广泛存在于药物、天然产物和材料中，在合成化学中它更可用作为常见的配体或催化剂单元。

若在吡啶中心引入不同的取代基，将可应用于具有生物活性的小分子合成中。此外，手性吡啶现今已普遍用作不对称合成中的配体或催化剂。因此，实现含有相邻全碳四元中心的新型吡啶对映选择性合成方法，也将会为不对称催化的发展提供了新的可能性。

图片来源：Chem

但是，无论是将吡啶用于对映体富集的系统中，或是将其进行高度官能化，在合成方法上至今还有很大的限制。像是年，Tanaka教授曾尝试使用Rh催化的[2+2+2]环加成反应构建季碳中心，但是没能实现良好的对映选择性控制。最近，武汉大学的刘文博教授在他们前期工作的基础上(J.Am.Chem.Soc.,,;J.Am.Chem.Soc.,,)，在Chem上报道一种镍催化炔烃与丙二腈的对映选择性[2+2+2]环加成反应，其可用于构建多取代的吡啶化合物。并提供了一种直接的方法，通过在单个反应步骤中同时形成双环三键和一个四级立体中心，将一般常见的化学品中转化为高价值的对映体富集杂芳烃。

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受刘元红研究员等人发现锌、硼等Lewis酸可以促进镍和炔烃以及氰基的环金属过程（Chem.Eur.J.,22,–;Org.Lett.,19,–）所启发，他们选择卤化锌作为添加剂筛选反应条件。在最优反应条件下能获得64%的收率，97:3er的立体选择性的含氰基季碳手性中心的多取代吡啶。

他们通过对二腈进行去对称处理，使二取代的丙二腈的两个氰基脱对称，即可高效地引入含腈的α-全碳四元立体中心。该反应使用可生物再生的2-MeTHF作为溶剂，反应条件温和并有良好的收率、区域选择性和对映选择性。

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值得注意的是，在该方法中，末端炔烃也具有良好的区域选择性，从而使四取代的吡啶得以直接获取。

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为了考察该反应的底物适用范围，他们对含炔基的丙二腈衍生物和炔烃进行底物拓展。当取代基R1为烷基、烯基和芳基在该体系下都能兼容，缺电子底物相对于给电子底物反应活性相对较高，但立体选择性保持不变，系列含杂环的底物也能兼容于该反应体系。对于另外一分子炔烃也能获得良好的结果。此外，该反应能进行克级规模制备以及产物的系列衍生化。通过部分化合物的活性测试，发现部分催化产物还具有具有降血糖的活性，这也表明该反应具有潜在的应用价值。

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另一方面，从机理角度来看，他们也发现在反应中卤化锌的添加，对于通过促进杂环金属化步骤实现该转化至关重要。

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参考文献：Ni-catalyzedenantioselective[2+2+2]cycloadditionofmalononitrileswithalkynes

Chem,7,–

原文作者：JinhuiCai,Li-GangBai,YiliangZhang,Zhen-KaiWang,FeiYao,Jin-HuangPeng,WeiYan,YanWang,ChaoZheng,andWen-BoLiu*

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